Kalmodulin és az ér-reaktivitásban fontos eNOS és MLCK enzimek kölcsönhatásának szabályozása szfingolipid mediátorokkal
A gazdaságilag fejlett országokban és a fejlődő világban egyaránt súlyos népegészségügyi problémát jelentő szív-érrendszeri elváltozások jelentős részére, közülük különös tekintettel az érelmeszesedésre és a 2-es típusú cukorbetegség érrendszeri szövődményeire, az elmúlt évtized kutatási eredményei alapján mint gyulladásos folyamatok által iniciált és súlyosbított betegségekre tekinthetünk. Ugyanezen időszak élettani és kórélettani kutatásainak eredményeként a szfingolipid mediátorokat ma már a gyulladásos és immun-folyamatok legfontosabb szabályozó molekulái között tartjuk számon. Közülük a szfingozin-1-foszfát (S1P) elsősorban G-fehérjékhez kapcsolt sejtfelszíni receptorain keresztül fejti ki hatásait, míg a szfingozin, a ceramid és a ceramid-1-foszfát döntően a sejteken belüli jelátviteli fehérjékkel kölcsönhatásba lépve befolyásolja a sejtfunkciókat. A pályázó MTA-TTK munkacsoport által végzett in vitro előkísérletek eredményei szerint a szfingozin gátolja az erek tónusának és permeabilitásának szabályozásában kiemelt jelentőségű endotheliális nitrogén-monoxid szintetáz (eNOS) enzim aktivitását, mégpedig azáltal, hogy a kalmodulinhoz (CaM) kötődve gátolja a két fehérje interakcióját, ami az eNOS aktiválódásának alapfeltétele. Az eNOS enzim által termelt nitrogén monoxid (NO) jelátvivő molekula fiziológiás körülmények között vazorelaxáns, valamint gyulladást és thrombus-képződést csökkentő hatású, ezzel szemben bizonyos patológiás körülmények között a túltermelődése gyuladás-keltő, illetve -fokozó hatású. Feltételezzük, hogy a szfingozin és más szfingolipid mediátorok gyulladásos folyamatokban kiváltott érhatásainak egy része a Ca2+-CaM által szabályozott enzimek aktivitásának közvetlen befolyásolásával jön létre. Ezen enzimek közül az eNOS és az érsimaizom kontrakcióját vezérlő miozin könnyűlánc kináz (MLCK) működésének szfingolipidek (szfingozin, szfinganin, C2-ceramid és C16-ceramid) által történő szabályozásának molekuláris mechanizmusait vizsgáljuk a MedInProt projekt keretében. Terveink szerint a kutatócsoportok tematikai és metodikai szinergizmusa segítségével a CaM szfingozin-általi in vitro felismert gátló hatásának in vivo relevanciáját megismerjük, feltárjuk az élettanilag jelentős rokon szfingolipid vegyületek hatását az értónus szabályozásában, és az így azonosított újabb aktív molekulák hatásmechanizmusát tisztázzuk in vitro és in vivo kísérletekben.