Ioncsatornák és pumpák szerepe metasztázis képződésben
A daganatos halálozást az esetek közel 90%-ban áttétek okozzák. Egyre több irodalmi adat utal arra, hogy az áttétképződésben a különböző ion transzporterek és ioncsatornák is meghatározó szerepet játszhatnak, többek között a nemrégiben metasztázis szuppresszorként azonosított plazmamembrán Ca2+ATPáz (PMCA) illetve a metasztázis kialakulását elősegítő Na+ csatorna (Nav).
E membránfehérjék expressziója eltér daganatos és nem daganatos szövetekben. A PMCA4 izoforma kifejeződése tumorokban csökken. Padányi Rita és munkatársai kimutatták, hogy a PMCA4b expressziójának fokozása csökkenti a melanoma sejtek motilitását és metasztázisképző hajlamát. A PIP2 és PIP3 lipidek fontos szabályozó elemei az aktin citoszkeleton hálózatnak, a sejtmozgásnak, tumorsejtekben a metasztatikus aktivitásnak. A PMCA membrán közeli régiója pozitív elektrosztatikus felszínnel rendelkezik, PIP2 kötőhelyeket tartalmaz. A PIP2 jelenléte befolyásolja a PMCA enzimciklus során bekövetkező konformáció-változást, így a fehérje aktivitását.
A nátriumcsatornákról kiderült, hogy a hagyományos, ingerelhető szöveteken kívül rákos sejtekben is megtalálhatók. Bebizonyosodott továbbá, hogy Nav gátlók hatékonyan gátolják a sejtek inváziós és a metasztatikus aktivitását. Mike Árpád és munkatársai Nav gátlók speciális hatásmechanizmusait azonosították és azt találták, hogy a mechanizmusbeli heterogenitás korrelál a terápiás spektrummal, ami lehetővé teszi specifikus terápiás célokra alkalmas Nav gátlók azonosítását.
A daganatprogresszióban tehát a Na+ csatorna a metasztázis kialakulását segíti elő, míg a PMCA metasztázis szupresszor szerepet tölt be. Mindkét membránfehérje befolyásolása (Nav gátlása ill. PMCA aktiválása) érinti az intracelluláris kalciumhoz köthető jelátviteli folyamatokat, ezért elképzelhető hogy hatásaik szupra-additívak.
Projektünk a két membránfehérje daganatprogresszióban betöltött szerepének együttes vizsgálatát tűzi ki célul sejtbiológiai, elektrofiziológiai és in silico módszerek ötvözésével. Megvizsgáljuk, különféle tumor sejtmodellekben van-e összefüggés a két fehérje expressziós mintázata között. Vizsgáljuk, hogy a klinikumban ismert daganat-terápiás szerek képesek-e az expressziós mintázatot megváltoztatni, illetve befolyásolják-e a tumorsejtek migrációs tulajdonságait. Vizsgáljuk továbbá, hogy a rákos sejtek migrációs képességét befolyásoló Nav gátló vegyületek rendelkeznek-e valamilyen speciális hatásmechanizmussal, ill. kötőhellyel ezeken a fehérjéken. A megfogalmazott hipotéziseket Hegedűs Tamás és munkacsoportja in silico módszerekkel teszteli. Molekuláris dinamikai módszerekkel jellemzik a PMCA konformációs változásait PIP2 jelenlétében, hogy az aktiválás atomi szintű történéseinek megértése segíthesse a gyógyszercélpont azonosítását. A projekt eredményei új, hatékonyabb gyógyszerek vagy gyógyszer-kombinációk kifejlesztését tehetik lehetővé.
Hegedűs Tamás - Mike Árpád - Padányi Rita