Terápia-rezisztenciához vezető farmakokinetikai változások a daganatokban
A daganat-ellenes kezelések során jelentkező rezisztencia a daganat-terápia egyik legnagyobb problémája. A gyógyszer-hatóanyag függő rezisztencia mechanizmusok gyakran kapcsolódnak az ADME (hatóanyag felszívódás, szöveti megoszlás, metabolizmus, elimináció) rendszerhez. Egy hatóanyag szisztémás keringésben mutatkozó farmakokinetikai variabilitása mellett, a tumor saját gyógyszer-metabolizáló képessége is hozzájárulhat a daganat-ellenes szerekkel szemben kialakuló rezisztenciához. A rezisztencia visszavezethető 1) a hatóanyag koncentráció extracelluláris és intracelluláris arányának nagyfokú variabilitására, 2) a tumor-specifikus ADME (gyógyszer-metabolizáló enzimek, ’uptake’ és ’efflux’ transzporterek) rendszer kulcs szereplőinek szinergiájára, összehangolt szabályzására és működésére, 3) ezen fehérjék genetikai polimorfizmusaira, 4) és a daganat szubklónokban jelentkező nagymértékű genomi instabilitásra, amely nagyban befolyásolja a fehérje expressziót. A legtöbb daganat-ellenes hatóanyag enzimatikus átalakuláson megy keresztül, amely inaktív, aktív és/vagy toxikus metabolitok képződéséhez vezet, ezért a gyógyszer-metabolizáló enzimek (pl. citokróm P450 enzimek) működésének nagy jelentősége van a rezisztencia kialakulásában. A gyógyszer eliminációban résztvevő enzimek és transzporter fehérjék genetikai polimorfizmusait (funkció-vesztő és funkció-nyerő mutációk), valamint a tumorokra jellemző genomi instabilitás miatt bekövetkező variációkat (deléció, multiplikáció) vizsgáljuk 1) nem-rezisztens és ’overexpresszióval’ rezisztenssé tett sejtvonalakon, 2) valamint betegekből származó tumor mintákon. Célunk, hogy a daganat-ellenes paclitaxellel szemben kialakuló rezisztencia mechanizmusának feltárásához alkalmas módszereket (pl. citotoxicitási teszt, CYP mRNS szint mérés, CYP deléció/multiplikáció meghatározás, CYP ’overexpresszió’ adenocarcinoma sejtvonalakban) állítsunk be és fejlesszünk. Párhuzamosan, az Országos Korányi TBC és Pulmonológiai Intézetben kezelt betegeknél meghatározzuk a polimorf CYP enzimeket, tüdő adenocarcinoma mintáikban vizsgáljuk a CYP kópiaszám változásokat, valamint összefüggést keresünk a terápia kimenetelével.
Monostory Katalin, Szakács Gergely