Piwi fehérjék szerepe az öregedésben és tumorképződésben

Kutatásunk fókuszában a Piwi (P-element Induced WImpy testis in Drosophila) fehérjék új biológiai funkcióinak feltárása és potenciális orvosbiológiai alkalmazhatósága áll. A Piwi fehérjék és piRNS-ek (Piwi-interacting RNAs) egy olyan molekuláris gépezetet alkotnak (a Piwi-piRNS genetikai útvonal), amelynek elsődleges funkciója a mobilis genetikai elemek (MGEk), másnéven „ugráló gének” aktivitásának blokkolása. A MGE-k új genomi lokuszba történő áthelyeződése inszerciós mutációkat generál (biológiai mutagének), így az útvonal működése esszenciális a genom stabilitás fenntartásában. Ennek jelentőségét kiemeli az a tény, hogy a humán genom közel felét (47%) MGE eredetű repetitív szekvenciák alkotják. Érdekes módon a potenciálisan halhatatlan csíravonalban (ez köti össze genetikailag az egymást követő generációkat) azonosított Piwi-piRNS útvonal aktivitását az elmúlt években kimutatták az összes eddig megvizsgált rákos sejtvonalban és a néhány alacsonyabb rendű, nem öregedő állati faj (pl. édesvízi hidra, planária) őssejt-szerű szomatikus sejtjeiben is. A Piwi fehérjék aktivitása tehát a nem öregedő, korlátlan osztódási potenciállal rendelkező sejtek jellemző sajátossága. Alapvető szerepük lehet az öregedési folyamat gátlásában (pl. csíravonal halhatatlansága), és rákos (ős)sejtek korlátlan osztódási potenciáljának kialakításában. Megközelítésünk szerint egy rákos sejt csak akkor tud tumornövekedéshez vezetni, ha Piwi fehérjéket ektopikusan expresszál (tehát csíravonal sejtekhez hasonlóan viselkedik). Pályázatunkban Piwi fehérjéket kívánunk gátolni sejtmodellekben és hiperaktiválni genetikai modellrendszerekben. Piwi fehérjék gátlása genomi instabilitást okozva meggátolhatja a tumoros sejtek növekedését/túlélését, míg Piwi fehérjék ektopikus expressziója lassíthatja az öregedési folyamat rátáját, ezáltal jelentősen megnövelheti az élőlény élettartamát. Ugyancsak szeretnénk azonosítani és jellemezni Piwi gátló (tumornövekedést blokkoló) gyógyszerjelölt kismolekulákat. Ilyen módon pályázatunk EGYSZERRE KÉT szinergia fókuszpontot céloz meg: 1, Szabályozó fehérjék szerepe gyulladásos és daganatos megbetegedésekben ÉS 2, Szabályozó fehérjék szerepe az öregedési folyamat(ok)ban.

Vellai Tibor  - Orbán Tamás