Szabályozó fehérjék szerepe az öregedési folyamat(ok)ban
Orvosbiológiai, társadalmi és gazdasági jelentősége ellenére az öregedési folyamat biológiai alapja (molekuláris mechanizmusa és szabályozása) mai napig nagyrészt ismeretlen maradt. Az öregedő sejtek közös jellemvonása a molekuláris károsodások (pl. oxidálódott, aggregálódott vagy letekeredett fehérjék) intracelluláris felhalmozódása, amelyek sejtes toxinként hatnak (a sejt funkciójával interferálnak), sejthalált indukálhatnak. Ezt a felhalmozódást alapvetően a károsodások eltávolításáért felelős folyamatok (az autofágia, a proteaszóma-ubiquitin rendszer és a hősokk fehérjék rendszere) kapacitásának kimerülése okozza az életkor előrehaladtával. A biológiai értelemben vett halhatatlan rendszerekben (pl. csíravonal, tumoros sejtvonalak) a javító folyamatok kapacitása idővel nem csökken. Ezen halhatatlan rendszerek közös jellemzője a piRNS-Piwi útvonal működése, amelynek biológiai funkciója a mobilis genetikai elemek („ugráló gének”) működésének gátlása. Hipotézisünk szerint a testi sejtek (szomatikus) genomját dezintegráló mobilis genetikai elemek (a humán genom közel felét ilyen mobilis genetikai elemek alkotják) aktivitása okozza az öregedési folyamatot. A jelen projekt keretében a mobilis genetikai elemek aktivitását szabályozó fehérjék (Vellai csoport), az autofágia és az endoplazmatikus stressz-rendszer fehérjéinek (Bánhegyi csoport), és bizonyos hősokk fehérjék (Sőti csoport) funkcionális kapcsolatait kívánjuk felderíteni. Genetikai modellrendszerek szomatikus sejtjeiben kívánunk mobilis genetikai elemeket inaktiválni, és megvizsgáljuk a beavatkozás élettartamra gyakorolt hatását. A kezelt állatokban ugyancsak megmérjük az autofágia, az endoplazmatikus stressz-rendszer és hősokk faktorok életkor-függő aktivitását; ezen rendszerek életkor-függő természetes hanyatlását kívánjuk kimutatni. Öreg állatokban szekvenálással transzpozon inszerciókat (mutációkat) kívánunk feltárni autofágia és hősokk-fehérje gének régiójában. Fehérjeszerkezet meghatározással, molekulatervezéssel és molekuláris biológiai eszközökkel mobilis genetikai elemeket gátló anti-aging hatású drogjelölteket kívánunk meghatározni. Végül piRNS-Piwi útvonal komponenseket gátló faktorokat kívánunk létrehozni, amelyek tumoros sejtvonalakban potens sejthalál indukáló hatással rendelkeznek.
Bánhegyi Gábor - Sőti Csaba - Vellai Tibor