Kutatásunk fókuszában a Piwi (P-element Induced WImpy testis in Drosophila) fehérjék új biológiai funkcióinak és potenciális orvosbiológiai alkalmazásának feltárása áll. A Piwi fehérjék és piRNS-ek (Piwi-interacting RNAs) egy olyan molekuláris gépezetet alkotnak (a Piwi-piRNS genetikai útvonal), amelynek elsődleges funkciója a mobilis genetikai elemek (MGEk), másnéven „ugráló gének” aktivitásának blokkolása. A MGE-k új genomi lokuszba történő áthelyeződése inszerciós mutációkat generál (biológiai mutagének), így a Piwi-piRNS útvonal működése esszenciális a genom stabilitásának fenntartásában. Ennek jelentőségét kiemeli az a tény, hogy a humán genom közel felét (47%) MGE-eredetű repetitív szekvenciák alkotják. Érdekes módon a nem öregedő csíravonalban (ez köti össze genetikailag az egymást követő generációkat) azonosított Piwi-piRNS útvonal aktivitását az elmúlt években kimutatták az összes eddig megvizsgált rákos sejtvonalban és a néhány alacsonyabb rendű, nem öregedő állati faj (pl. édesvízi hidra, planária) őssejt-szerű szomatikus sejtjeiben is. A Piwi fehérjék aktivitása tehát a nem öregedő, korlátlan osztódási potenciállal rendelkező sejtek jellemző sajátossága. Alapvető szerepük lehet az öregedési folyamat gátlásában (pl. csíravonal halhatatlansága), és rákos (ős)sejtek korlátlan osztódási potenciáljának kialakításában. Megközelítésünk szerint egy rákos sejt csak akkor tud tumornövekedést indukálni, ha Piwi fehérjéket ektopikusan expresszál (tehát csíravonal sejtekhez hasonlóan viselkedik). Pályázatunkban Piwi (elsősorban a humán PIWIL1-4) fehérjéket kívánunk gátolni sejtmodellekben és tumoros állatmodellekben (Drosophila), valamint hiperaktiválni genetikai modellrendszerekben, és vizsgálni fogjuk ezen genetikai intervenciók hatását a tumor növekedésére. A Piwi fehérjék genetikai gátlása genomi instabilitást okozva meggátolhatja a tumoros sejtek növekedését/túlélését, míg Piwi fehérjék ektopikus expressziója lassíthatja az öregedési folyamat rátáját, ezáltal jelentősen megnövelheti az élőlény élettartamát. Ugyancsak szeretnénk meghatározni a humán Piwi fehérjékkel (PIWIL1-4) kölcsönható fehérjéket és RNS-eket.

Orbán Tamás, Vellai Tibor

Eredmény_2020. május