Pályázók - Az áttétképzést és gyulladást fokozó S100A4 fehérje működése és gátlása

Az S100A4 / metasztazin a Ca²⁺-kötő S100 fehérjecsalád intenzíven kutatott tagja, amely fontos szereplő rosszindulatú daganatok áttétképződésében és krónikus gyulladásos folyamatokban. Fiziológiás és patológiás funkciói a sejtek migrációs, inváziós viselkedésével kapcsolatosak.

Az apo- és Ca²⁺ kötött formában egyaránt homodimer S100A4 működése fehérje-fehérje kölcsönhatásokon alapul. Motilitásban betöltött funkciója során a nem-izom miozin 2A (NM2A) nehézlánc C-terminális végéhez kötődik, ami a sejtek vezető élén található aktin filamentumok visszahúzását végző NM2A filamentum széteséséhez vezet. Az aktin-visszahúzó hatás megszűnése fokozza a sejtmigrációt.

Korábbi kutatásaink során merőben új kölcsönhatási módot fedeztünk fel az S100 családban. A családra jellemző dimer-dimer sztöchiometriával ellentétben az általunk meghatározott S100A4 ‒ NM2A célfehérje komplex kristályszerkezetében egy S100A4 dimer egyetlen NM2A nehézlánccal képez komplexet. Az S100A4-kötőhely átfed a filamentumképzésben kulcsfontosságú coiled-coil régióval, így a komplexképzés a filamentumok széteséséhez vezet. Az NM2A C-terminális rendezetlen régiójában, az S100A4-kötőhelyen kívül egy szerin kazein 2 kináz (Ck2) általi foszforilálása ismeretlen mechanizmussal gátolja az S100A4 kötését, és a filamentumképzést.

Az S100A4 másik fontos intracelluláris kölcsönható partnere a p53 tumor szupresszor fehérje. Egyes közlemények szerint a komplex létrejötte elősegíti a rákos sejtek túlélését. Előkísérleteink szerint az NM2A komplexnél megfigyelt aszimmetria az S100A4-p53 kölcsönhatásra is igaz.
Jelen pályázatunkban arra vállalkozunk, hogy biofizikai mérések, szerkezeti bioinformatikai elemzések, NMR spektroszkópia valamint irányított fehérjeevolúció kombinálásával mindkét említett komplexnél feltárjuk a komplexképzés molekuláris történéseit és a komplex stabilitását biztosító kölcsönhatásokat, különös tekintettel az NM2A szerkezetnélküli régiójának szerepére.

Az alapkutatási eredményeken felül fontos célunk olyan S100A4-kötő antagonista peptidek kifejlesztése, amelyek az S100A4 fehérje-kölcsönhatásait blokkolva gátolhatják a fehérje áttétképzést és gyulladást fokozó funkcióját.

Bodor Andrea - Kalmár Lajos - Nyitray László - Pál Gábor

Beszámoló I. 2014. október

Beszámoló II._2014. december

Beszámoló III. 2015. március

Beszámoló IV. 2015. június

Beszámoló V. 2015. szeptember