Programozott sejthalál formák és kulcsfehérjéinek kapcsolata, fókuszban a ferroptózis és az autofágia
Az újonnan felfedezett szabályozott sejthalál mechanizmus a ferroptózis egyik leggyakoribb kiváltója a GPX4 fehérje sérülése lehet, amely lipid ROS-ok képződéséhez, és így sejthalálhoz vezet. Korábbi kísérleteink során a BME-ABÉT-en sikeresen váltottunk ki ferroptózist erasztinnel RAS mutáns onkogén vonalakon (pl. HepG2), illetve glutamát kezeléssel idegszövetben, acetaminofen kezeléssel primer májsejteken. Az új eredmények alapján a ferroptózis szervesen kapcsolódik a különböző öregedéssel kapcsolatos betegségekhez (pl. Alzeheimer-kór) és daganatos elváltozásokhoz. A ferroptózis pontos szabályozása és kapcsolata az egyéb sejthalál mechanizmusokkal (autofágia, apoptózis, nekroptózis) azonban még nem ismert, ezért MedinProt pályázatunk keretében, ezekre a kérdésekre szeretnénk választ keresni mind in vitro, mind in silico technikákat alkalmazva. Közös vizsgálataink során ferroptózist váltunk ki erasztinnel, illetve acetaminofen kezeléssel (BME-ABÉT). Utóbbi előnye, hogy dokumentáltan komplex programozott sejthalált vált ki, így könnyedén vizsgálható esetében a nekroptózis, az apoptózis, az autofágia és a ferroptózis viszonya. A SE-OVI-n végzett eredményeink azt igazolják, hogy HepG2 sejtekben kiváltott különböző celluláris stressz során (endoplazmás retikulum stressz, oxidatív stressz) a sejtek minden esetben egy autofágia függő önemésztő folyamattal próbálják menteni magukat, ám tartós stressz apoptózishoz vezet. Ezzel összhangban vizsgálni szeretnénk, hogy a sejtek a ferroptózis indukálta sejthalált is megpróbálják-e kivédeni autofágiával. Amennyiben ezen eredményeink megerősítést nyernek, a korábban már autofágia aktivátornak használt különböző gyógyszer hatóanyagok hatását is nyomon szeretnénk követni humán sejtvonalakon ferroptózis esetén, úgymint EGCG, rezveratrol (SE-OVI). Korábbi eredményeink azt sugallják, hogy a ferroptózis generálta ROS szoros kapcsolatban áll a mitokondrium redox homeosztázisának felborulásával, ezért vizsgálni szeretnénk mind erasztin, mind acetaminofen kezelés hatására a mitokondriális ROS jelátviteli útvonalakat (pl. JNK) (BME-ABÉT). Eredményeinket egy matematikai modellel is szeretnénk alátámasztani, ami pontos dinamikai leírást ad a ferroptózis szabályozási hálózatáról, ezáltal jobban megérthetjük annak szerepét a stresszválaszokban (SE-OVI). Kooperációs munkánk eredményeként fényt deríthetünk a ROS indukálta programozott sejthalál típusok időbeliségére, ezekben szerepet játszó kulcsfehérjék egymásra hatására, amely mind az öregedési, mind a daganatos folyamatokban központi szerepet játszanak.
Kapuy Orsolya - Szarka András